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简介法规依据指示病毒选择病毒清除工艺验证方案
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1、服务信息(简介)


    dafa唯一授权官网病毒清除工艺验证技术服务,为客户提供定制的病毒清除工艺验证服务,通过 Q-PCR 或感染性实验对工艺处理前后样品进行病毒检测和滴度分析,验证客户下游工艺对病毒的去除/灭活效果。

    dafa唯一授权官网拥有经过国家法检认定的 BSL-2 实验室,配套多台生物安全柜、AKTA 纯化仪、纳滤过滤设备、超速离心机等设备,可开展低 pH 孵育、热处理/巴氏消毒、S/D 处理、柱层析(亲和层析、阴离子交换层析和疏水层析等)和纳米膜过滤等多种工艺的病毒清除工艺验证。

    dafa唯一授权官网病毒清除工艺验证平台团队负责人为武汉大学微生物学博士,具备丰富的病毒学、细胞生物学和微生物学基础和科研经历,多年专注于细胞检测和病毒清除工艺验证项目开展和优化。验证团队通过不断优化技术体系,提高了指示病毒滴度和纯度以满足法规和客户的需求。团队核心成员具有扎实的生物医学、药学等相关专业背景,具备 3 年以上的病毒清除工艺验证从业经验。

    近年来,dafa唯一授权官网已向国内几十家生物药企业提供病毒清除工艺验证技术服务,并提供权威的检测报告,为企业在工艺开发、新药临床试验申报(IND)及生物制品许可申请(BLA)保驾护航,取得了良好的社会效益和经济效益。


2、法规依据

《生物制品病毒安全性控制》中华人民共和国药典,2020年版,三部,生物制品通则

《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》国药监注[2002]160号

《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》国家食品药品监督管理局编号:[S]GPH3-1,2005 年 12 月

《动物源性医疗器械病毒灭活/去除有效性验证的原则》国家食品药品监督管理局关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则的通告(2017 年第 224 号)

Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin. 1999. ICH Q5A(R1)

Design, Evaluation, and Characterization of Viral Clearance Procedure.2016. USP General Chapter: <1050.1>

3、 指示病毒选择

指示病毒可分为“相关”病毒(如人血液制品可能携带的人类病毒 HAV、HBV、HIV 和 B19 等)、特异“模型”病毒(如 CHO 表达系统的 MVM、x-MuLV 病毒,杆状病毒表达系统的 BV 病毒等)和非特异“模型”病毒(如 CHO 表达系统的 PRV 和 Reo3 病毒)三类,应优先选择与潜在污染病毒密切相关的病毒,如相关病毒不能获取或不适于体外培养,可采用特异“模型”病毒代替

评价病毒清除的总能力时,应选择具有不同特性的非特异性模型病毒,包括 DNA/RNA、有/无包膜、颗粒大小、尤其对物理/化学处理明显耐受的病毒等

指示病毒需有足够高的滴度,同时所选指示病毒不能对操作人员和环境造成生物危害

验证平台拥有丰富的病毒毒种毒株,且背景清楚,纯度高,滴度可达 8~9Log10/ml。表 1 列出了 CHO 表达制品工艺验证最常用四种指示病毒:

表 1 病毒清除工艺验证中常用指示病毒性质

病毒名称 病毒特性 检测方法 病毒滴度 Log10/ml

Reo3

(呼肠孤病毒)

双链 RNA 病毒,无包膜,抗性中

50-70nm

TCID50 8-9

MMV

(鼠细小病毒 )

单链 DNA 病毒无包膜,抗性极高

18-26nm

TCID50 8.5-9.5

PRV

(伪狂犬病毒)

双链 DNA 病毒有包膜,抗性中

120-200nm

TCID50 8-9

MuLv

(鼠白血病病毒)

单链 RNA 病毒有包膜,抗性低

80-120nm

TCID

Q-PCR

7.5-8.5

4、病毒清除工艺验证方案

2020 年 1 月 21 日,国家药品监督管理局(简称:NMPA)发布 “国家药监局关于适用《Q2(R1):分析方法论证:正文和方法学》 等 11 个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告(2020 年第 7 号)”。公告明确:本公告发布之日起 6 个月后(即:2020 年 7 月 10 日)开始的药学研究(以试验记录时间点为准),适用 ICH 指导原则, 其 中包含了 ICH Q5A (R1)和 Q5B。因此,目前人用单抗、蛋白药物等生物制品的病毒清除验证国内外适用一套标准和原则,建议的验证方案 (CHO 表达系统)如下表所示:

表 2 目前建议的IND和BLA申报所需病毒清除工艺验证总体方案

工艺 临床Ι期(IND) 临床Ⅲ期后报产(BLA)
低 pH 孵育或 S/D 处理 2 种病毒(MuLV,PRV),重复实验 2 种病毒(MuLV,PRV),重复实验
纳米膜过滤 3 种病毒(Reo3,MuLV,MVM),重复 实验,MVM需中间取样 4 种病毒(MuLV,PRV,Reo3,MVM),重复实验,MVM需中间取样
阴离子交换层析 2 种病毒(MuLV,MVM),重复实验,仅新柱子 4 种病毒(MuLV,PRV,Reo3,MVM),重复实验,新旧柱子
另外一种层析 可选 4 种病毒(MuLV,PRV,Reo3,MVM),重复实验,新旧柱子



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